La población de Matagalpa es eminentemente urbana (en los barrios rurales no viven más de 80.000 personas de un total de 200.000) y tiene un crecimiento del 3,87% anual (período 1995 – 2000). Representa la segunda área poblacional de Nicaragua.
* 109.089 habitantes.
La estructura urbana está constituida por 48 barrios, 15 repartos, 4 asentamientos, 2 urbanizaciones, 4 colonias y 16 ciudadelas. Archivo:Catedral Matagalpa01.jpg La población Matagalpina es de origen indígena, del pueblo aborigen "Matagalpa" al que se le añadieron los españoles y otros inmigrantes europeos. En los últimos años, ha recibido contribuciones de la inmigración interna con gentes provenientes de otros departamentos y de ciudades como Masaya.
En 1870, Matagalpa tenía una población de 4,000 habitantes, y estaba dividida en dos barrios llamados el de Abajo, y el de Arriba, siendo la población de este último puramente india. En 1940 la población de la ciudad llega a 7,683 habitantes y en 1968 la población de la Ciudad de Matagalpa se estimó en 21.975 habitantes.